骨質疏松癥 (OP) 是以骨量減少、骨組織微細結構退化、破壞, 導致骨脆性和骨折危險性增加為特征的一種全身性、代謝性骨骼疾病。
年齡逐步增長或女性進入絕經(jīng)期, 體內性激素水平的驟減、鈣調節(jié)激素的分泌紊亂及微量元素的攝入不足是導致老年和絕經(jīng)女性原發(fā)性OP的重要病因。隨著經(jīng)濟的發(fā)展和醫(yī)療技術的進步, OP治療花費亦在逐年增加。
根據(jù)2009年國際骨質疏松癥基金會首次在亞洲14個國家開展的骨骼健康狀況和OP的綜合性研究報告指出:至2020年, 中國OP或低骨密度患者將達到2.866億人次, 而因骨質疏松引起的髖部骨折治療經(jīng)費將達到850億元, 至2050年患者人數(shù)則將躍升至5.333億;治療經(jīng)費更劇增至1.8萬億元。因此世界衛(wèi)生組織 (WHO) 將OP列為心血管疾病之后的第二位健康問題, 但目前尚未完全闡明OP的發(fā)生機制。
間充質干細胞 (MSCs) 是來源中胚層存在于骨髓及多種組織中的多向分化的一類干細胞, 可向成骨細胞、脂肪細胞、軟骨細胞及神經(jīng)細胞等分化。MSCs符合干細胞所特有的自我更新和多向分化的潛能, 又不具有致畸胎瘤的風險；MSCs可分泌多種生長因子和細胞因子, 利于受損組織進行修復, 如MSCs通過分泌骨形成蛋白 (BMPs) 進行軟骨、骨及肌腱等修復。因此MSCs剛被鑒定不久研究者就嘗試利用MSCs移植治療多種疾病。
目前公認的骨質疏松癥發(fā)病機制是成骨細胞和破骨細胞在骨重塑過程中失衡，成骨細胞數(shù)量和活性降低，破骨細胞數(shù)量增加、功能活躍，導致骨形成減少，骨吸收增加，使骨吸收速率超過骨形成速率，造成骨質疏松。
成骨細胞起源于骨髓腔的一種多能干細胞———骨髓間充質干細胞（MSC）。間充質干細胞的功能直接影響成骨細胞的數(shù)量和活性。有學者對10例17歲至90歲志愿者的間充質干細胞分化培養(yǎng)成骨2周,，發(fā)現(xiàn)年齡較大者（≥55歲）的間充質干細胞成骨分化能力顯著下降。骨髓間充質干細胞的成骨分化能力與鼠的年齡和干細胞傳代次數(shù)呈線性相關，干細胞成骨分化能力隨年齡和傳代次數(shù)增加而下降。原發(fā)性骨質疏松癥的發(fā)病機制大多與骨髓間充質干細胞的功能異常、細胞衰老相關。
由于MSCs具有廣泛的獲得性并擁有多向分化的潛能, 且多項研究表明MSCs能夠在機體組織損傷、生長及愈合中進行替換和更新體內細胞。因此, 被認為具有較強促再生能力的MSCs在治療OP中具有廣泛的應用前景。作為脂肪細胞和成骨細胞的同源體, MSCs數(shù)量的減少或功能的缺損, 會直接引起OP, 因此, 系統(tǒng)或局部移植正常功能的MSCs被認為對治療OP具有一定的療效。
動物實驗中，有研究人員將間充質干細胞移植注入加速老化骨質疏松小鼠的骨髓腔內，８個月后發(fā)現(xiàn)，實驗組小鼠血液淋巴系統(tǒng)已經(jīng)完全被供體類型細胞替換，骨小梁密度增加，骨礦物質密度和健康小鼠相當，骨吸收水平降低，體內調節(jié)骨形成和骨吸收平衡的重要因子白介素-６（IL-6）、白介素-11（IL-11）恢復到正常水平，小鼠骨質疏松情況得到改善。
將1~2月齡的年輕小鼠和20~24月齡自然衰老老年小鼠的BMMSC移植至自然衰老的雌性小鼠中, 6個月后發(fā)現(xiàn)移植年輕小鼠MSCs組骨膜有更多的MSCs, 且骨鈣素 (OC) 含量要遠高于老年組, 這也證實了老化后MSCs的增殖、歸巢及成骨分化能力均要減弱, 另外同時發(fā)現(xiàn)移植至年輕小鼠MSCs組的小鼠平均壽命長于老年組。
另有研究表明，在骨折動物模型上，聯(lián)合給予成體干細胞與甲狀旁腺激素（PTH）可顯著加快新骨形成。這對于那些因骨質疏松癥引起骨折的患者來說意義重大。該研究發(fā)表在了近期的 Molecular Therapy 雜志上。
實驗室的研究人員給予實驗動物對象為期 21 天的甲狀旁腺激素注射，同時使用取自成年人骨髓 5 個單位的干細胞注射。結果表明，聯(lián)合治療可以顯著增強干細胞的遷移到骨折部分，并且促進骨折處形成新的、健康的骨骼（圖 1）。
圖1 A 干細胞靶點的脊柱骨折；B 兩個脊椎骨折；C 干細胞與甲狀旁腺素治療 8 周后修復的脊柱
對MSCs與骨質疏松發(fā)病機制以及MSCs移植治療骨質疏松癥的研究結果表明，移植自體、同種異體MSCs或者基因修飾MSCs可以有效增加局部骨量，提高骨密度，增強骨力學強度，改善局部骨質疏松情況。
自2004年以來, 與MSCs相關的臨床試驗項目數(shù)量在全球范圍內明顯增加, 表明MSCs治療方案具有廣泛的應用前景, 雖然目前仍有許多問題亟需研究者解決, 包括如何獲得純度較高的MSCs;如何提高MSCs細胞歸巢數(shù)量, 選取合適細胞代數(shù)、細胞數(shù)量及治療時間窗等, 但在骨組織再生領域中, MSCs移植治療可作為新策略實現(xiàn)骨組織再生和修復。正如前所述, MSCs移植后可直接增加骨內MSCs總數(shù)量, 提高成骨分化, 更為重要的是可分泌多種趨化因子, 這些趨化因子對于OP引發(fā)的骨折具有重要的治療意義, 且MSCs治療相對傳統(tǒng)藥物治療具有治療時間短、方式便捷等優(yōu)勢, 因此隨著研究者對MSCs認識的不斷深入, 目前未釋疑問題將逐步解決, 該治療方法因其具有傳統(tǒng)治療方法不可比擬的優(yōu)勢, 終將應用于OP的臨床治療。
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