越來(lái)越多的證據(jù)支持，輸入的MSCs發(fā)揮修復(fù)損傷組織器官的治療作用不在于分化替代，而是在于MSCs通過(guò)分泌多種細(xì)胞因子，通過(guò)細(xì)胞因子來(lái)執(zhí)行修復(fù)能力。
MSC基于強(qiáng)大的增殖分化能力、免疫調(diào)節(jié)功能以及通過(guò)旁分泌作用修復(fù)損傷的組織器官，對(duì)多種器官損傷性疾病均有不錯(cuò)的治療效果[1, 2]，而且臨床應(yīng)用的安全性非常好。決定MSC臨床療效的因素之一，就是機(jī)體微環(huán)境對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞的影響。
MSC通過(guò)分泌細(xì)胞因子發(fā)揮治療作用
機(jī)體內(nèi)廣泛存在MSC，分布于基質(zhì)中和血管周，甚至曾被認(rèn)為MSC屬于周細(xì)胞（pericyte）。越來(lái)越多的證據(jù)支持輸入的MSC發(fā)揮修復(fù)損傷的組織器官的治療作用不在于分化為組織特異性的功能細(xì)胞，而是在于MSC通過(guò)分泌多種細(xì)胞因子，通過(guò)細(xì)胞因子來(lái)執(zhí)行修復(fù)能力。
比如，患者自體MSC的生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子分泌數(shù)量和種類減少，導(dǎo)致自體MSC抗纖維化、消炎能力和促進(jìn)血管新生能力受到損傷。而自體MSC這些功能的損傷，最直接的后果就是自體MSC治療常常無(wú)法取得有效的治療效果。又比如，MSC于小鼠心室內(nèi)注射，竟然能神奇地顯著提高腦脊髓液中神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）的濃度，而且至少維持7周的時(shí)間，有效地改善大腦創(chuàng)傷所損傷的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能。
1 缺血缺氧微環(huán)境有利于MSC
局部注射MSC能明顯改善大鼠大腦缺血區(qū)的血供，減少缺血性中風(fēng)后的腦損傷面積，改善腦神經(jīng)的功能，經(jīng)過(guò)MSC治療后，局部腦損傷組織的生長(zhǎng)因子（VEGF和bFGF）表達(dá)增多，促進(jìn)血管的新生[。創(chuàng)傷性腦組織和缺血區(qū)大腦組織制備的提取液能促進(jìn)MSC多種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性生長(zhǎng)因子的表達(dá)，包括bFGF、IGF-1、VEGF-A、NGF、BDNF、EGF、HGF等，直接證明了大腦損傷微環(huán)境能激活移植的MSC分泌更多的治療性細(xì)胞因子。
2 炎癥微環(huán)境對(duì)MSC弊大于利
炎癥因子（TNF-α和IL-1β）能促進(jìn)MSC分泌細(xì)胞因子（IL-1A、RANTES、G-CSF），然而，抗炎因子（IL-10）卻不能促進(jìn)MSC分泌細(xì)胞因子；損傷的脊髓組織提取液明顯促進(jìn)MSC分泌VEGF，而且隨著時(shí)間延長(zhǎng)，分泌量逐漸增多，但是正常的脊髓組織提取液并沒(méi)有促進(jìn)效果。這些結(jié)果意味著在脊髓損傷的急性期給與MSC治療，可能會(huì)得到更好的臨床治療效果。
另一方面，IFN-γ協(xié)同TNF-α，誘導(dǎo)MSC的凋亡，亦會(huì)誘導(dǎo)MSC發(fā)生細(xì)胞自噬[，尚會(huì)通過(guò)誘導(dǎo)MSC表達(dá)BECN1/Beclin1來(lái)誘導(dǎo)MSC出現(xiàn)自噬；敲除Becn1基因的MSC抑制自噬行為，提高了MSC治療實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎的療效[。炎癥因子IL-2激活的NK細(xì)胞和CD3/CD28激活的T細(xì)胞均能誘導(dǎo)MSC通過(guò)Fas/FasL途徑凋亡。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明了CD4+T細(xì)胞分泌的IFN-γ，增強(qiáng)了CD4+T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌高濃度的TNF-α誘導(dǎo)MSC的凋亡，進(jìn)而抑制了MSC促進(jìn)骨愈合的效果。
炎癥環(huán)境還能提高M(jìn)SC的HLA-DR（MHC II類抗原）抗原的表達(dá)，增強(qiáng)了MSC的免疫原性，被免疫細(xì)胞所識(shí)別，加速了MSC的清除。肝衰竭體內(nèi)過(guò)激炎癥反應(yīng)的環(huán)境抑制了MSC的活性，限制其移植治療急性肝衰竭的療效；相反，較低的體內(nèi)炎癥環(huán)境有益于MSC定植、存活和肝細(xì)胞再生。由于人體炎癥環(huán)境持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，進(jìn)入人體的MSC被炎癥因子損傷，并導(dǎo)致MSC被人體清除過(guò)快，這就解釋了為什么動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示MSC治療急性肝衰竭有一定的前景，但是MSC治療肝衰竭臨床研究的效果卻并不理想。
因此，應(yīng)用MSC治療疾病的時(shí)候，需要充分考慮到患者機(jī)體的微環(huán)境對(duì)MSC的影響。如何提高M(jìn)SC的臨床治療效果，將是一個(gè)很重要的研究方向。
—山東源生制藥有限公司—